L’evoluzione della terapia antitumorale nel corso degli anni
Nel corso degli ultimi anni si è assistito ad un sensibile miglioramento delle terapie di moltissimi tumori maligni che, allorchè metastatici, pur rimanendo sostanzialmente inguaribili, sono diventati sempre più curabili, garantendo ad un numero sempre maggiore di pazienti sopravvivenze più lunghe ed una migliore qualità di vita.
Rispetto alla chemioterapia tradizionale, trattamento non specifico per le cellule tumorali e per questo molto tossico, le terapie a bersaglio molecolare hanno rappresentato un primo, enorme, passo avanti nella lotta contro i tumori; essendo dirette contro specifici meccanismi responsabili della crescita e della diffusione tumorale, si sono rivelate trattamenti molto attivi e meno tossici rispetto alla chemioterapia.
Un ulteriore miglioramento si è poi osservato con lo sviluppo dell’immunoterapia, una forma di trattamento dei tumori che sfrutta il nostro sistema immunitario, fisiologicamente deputato a riconoscere ed eliminare tutto ciò che è potenzialmente nocivo per il nostro organismo; gli immunoterapici di nuova generazione sono in grado di riattivare l’azione del sistema immunitario, permettendogli di riconoscere la presenza delle cellule tumorali che, attraverso diversi meccanismi, ora ben caratterizzati, si erano rese irriconoscibili ad esso. Tale strategia ha consentito di migliorare la prognosi di tantissimi pazienti affetti da svariati tumori, con un profilo di tollerabilità che, nella media, è particolarmente favorevole.
Nonostante evidenti miglioramenti, purtroppo, alcuni pazienti non ottengono alcun beneficio da questi trattamenti innovativi, essendo ad essi primariamente resistenti; inoltre, la maggior parte di essi è destinata a sviluppare, anche dopo anni di controllo della crescita tumorale, una resistenza secondaria, tale da rendere ad un certo punto inefficaci le terapie utilizzate fino ad allora.
E’ pertanto evidente come ci si debba porre l’obiettivo di compiere ulteriori passi in avanti, alla ricerca di cure migliori, con l’obiettivo di arrivare a guarire almeno una quota di pazienti oggi ancora purtroppo inguaribili.
La sfida della Medicina di precisione e della caratterizzazione genica dei tumori
Se si vuole provare a semplificare i complessi meccanismi che portano allo sviluppo di un tumore maligno ed alla sua diffusione, possiamo dire che tutto inizia con un’alterazione di uno specifico gene all’interno del DNA di una cellula fino ad allora normale, alterazione del tutto casuale, oppure dovuta ad agenti cancerogeni (quali, ad esempio, quelli contenuti nel fumo di sigaretta). Il gene ‘malato’ codifica per una proteina a sua volta alterata che, in ultima analisi, è responsabile della formazione del tumore. Per sue caratteristiche intrinseche di instabilità genetica, nel tempo, diverse altre alterazioni vanno a sommarsi a quella iniziale, determinando un atteggiamento biologico progressivamente sempre più aggressivo del tumore.
Per quanto certi tipi di tumore siano caratterizzati da alterazioni geniche costanti per tutti i pazienti affetti da quella specifica neoplasia, è oramai chiaro che un singolo tumore, indipendentemente dalla sua origine, può essere caratterizzato da singole alterazioni geniche spesso uniche, non necessariamente presenti in altri tumori aventi la medesima origine anatomica.
In parole povere, possiamo dire che non tutti i tumori di uno specifico organo (colon, mammella, rene, ecc …) presentano le medesime alterazioni geniche, e che un singolo tumore presenta spesso caratteristiche uniche e distintive.
Attualmente, grazie ai miglioramenti ottenuti nel campo della ricerca di base, siamo in grado – in maniera tutto sommato semplice e riproducibile – di sequenziare tutto il DNA di un singolo tumore, ‘setacciandolo’ sistematicamente in maniera tale da evidenziare tutte le alterazioni geniche in esso contenuto (profilazione genica).
Considerando che, come ricordato sopra, ad un’alterazione genica corrisponde la produzione di una specifica proteina molto spesso responsabile dello sviluppo del tumore, il sequenziamento del DNA del tumore di un singolo paziente permette di evidenziare – nella maggior parte dei casi – proteine responsabili della crescita tumorale contro le quali possono esistono farmaci specifici.
Si passa quindi dal vecchio paradigma in cui si utilizzava un unico trattamento per tumori in realtà geneticamente estremamente diversi tra loro, al modello previsto dalla cosiddetta Medicina (o Oncologia) di precisione, in cui ciascun paziente affetto da un tumore caratterizzato da una singola alterazione genica, riceve un trattamento mirato al prodotto di quella specifica alterazione, così come riassunto nelle figure di seguito riportate.
Ostacoli all’applicazione di un approccio di Oncologia di precisione nella pratica quotidiana
Se la tecnologia attuale consente di eseguire con facilità tale profilazione genica, anche su sangue periferico, e non necessariamente sul tessuto tumorale (rendendo tutto il processo molto più semplice e veloce), il grosso problema attuale è rappresentato dal fatto che tale tecnologia è ancora relativamente costosa e, soprattutto, non è attualmente rimborsabile dal Sistema Sanitario Nazionale.
Ciò fa si che a beneficiare di un tale approccio siano solo i pazienti più abbienti, che possono permettersi di pagare il costo (quantificabile in 2500-3000 Euro per singolo test) della profilazione genica.
Un altro limite dell’attuale situazione è che quando centri di ricerca Accademici propongono alle Aziende Farmaceutiche produttrici di farmaci Oncologici studi clinici basati sul principio della Medicina di precisione, al fine di validare in maniera formalmente corretta ed ineccepibile questo tipo di approccio alla terapia Oncologica, ci si scontra spesso con una certa qual reticenza delle Aziende Farmaceutiche stesse nel supportare tali studi, dato il rischio di segmentare eccessivamente il mercato, con inevitabili ridotti introiti da parte loro; il tutto senza contare il sostanziale disinteresse delle autorità regolatorie, troppo preoccupate della sostenibilità economica di questi approcci terapeutici innovativi.
Inoltre, troppo spesso non vi è alcun interesse, da parte delle Aziende Farmaceutiche nel testare i propri farmaci, all’interno di un approccio di Medicina di precisione in neoplasie rare, per le quali non sia previsto un mercato significativo.
Questo problema non esiste invece negli Stati Uniti, dove il Governo Federale, attraverso il National Cancer Institute, ha sufficiente potere contrattuale da imporre le proprie condizioni (e quindi anche gli studi ideati dai propri Ricercatori) alle suddette Aziende Farmaceutiche, realtà purtroppo ancora fantascientifica nel nostro Paese.
Obiettivi
Date le premesse di cui sopra, il nostro obiettivo è quello di garantire l’accesso ai test di profilazione genica a pazienti non in grado di pagarseli, nonché di disegnare studi clinici, basati sulla necessità di rispondere a quesiti clinicamente e scientificamente rilevanti, e non a logiche di mercato, utilizzando la profilazione genica e quindi un approccio di Medicina di precisione.
I fondi raccolti pertanto permetteranno:
- di comprare pacchetti di profilazioni genica dal principale provider mondiale di questo servizio, Foundation Medicine, da offrire a singoli pazienti non in grado di farlo di tasca propria;
- di disegnare e condurre studi clinici innovativi, basati sui concetti di Medicina di precisione sopra citati, pagando tutte quelle attività che, normalmente sono a carico delle Aziende Farmaceutiche, quali la profilazione genica appunto, e l’eventuale acquisto dei farmaci conseguentemente indicati per quel/quei paziente/pazienti.
Un’attività di questo genere consentirà di offrire ad un numero significativo e crescente di pazienti opzioni terapeutiche innovative, basate sui principi della profilazione genica e della Medicina di precisione, laddove l’assenza di rimborsabilità dei test genomici e di molti farmaci e, in ultima analisi, il disinteresse delle Autorità, da una parte, e delle Aziende Farmaceutiche, dall’altra, lascerebbe spazio solo a trattamenti datati e, soprattutto, non ottimali in termini di efficacia e tollerabilità.
Si ringrazia il Professor Camillo Porta per il contributo.